I en meget lang åbningsscene møder vi Joel Barish, en helt almindelig mand, der vågner til en dag, som er lidt dårligere end de fleste. På vej til arbejde fortryder han, vender om og kører ud til den vinterfrosne strand for at tænke over livet, men hurtigt fanges hans blik af det eneste andet menneske på stranden: pigen i den orange sweatshirt. Joel er sky af natur, så der er ikke noget underligt i, at det er pigen, som må tage kontakt, og så sker tingene i den rækkefølge, som ting nu sker – forholdet er en realitet mellem den vilde og flagrende Clementine Kruczynski og den forsigtige Joel.Pludselig vil Clementine overhovedet ikke vide af Joel. Hun har skiftet hårfarve, kysser med en fyr, hvis ansigt vi aldrig ser, og opfører sig i det hele taget underligt. Joel kæmper for at forstå, og når et langt stykke af vejen, da et fælles vennepar, som påstår, at de har ført Joel og Clementine sammen, giver Joel nøglen til mysteriet. Clementine har været på klinik og har fået ham slettet fra hukommelsen, men af ren nysgerrighed aflægger Joel et besøg på klinikken, som under ledelse af Dr. Howard Mierzwiak, Stan og Patrick tilbyder at slette uønskede minder ved et enkelt indgreb. Pga. sorg over, at Clementine har fået ham slettet fra hendes hjerne for sjovt, vælger Joel til sidst at gøre det samme med hende.
Det er gratis at oprette en konto